Il trapianto di tessuto adiposo bruno (BAT): nuova opzione per il trattamento dell’obesità

Da un punto di vista evolutivo il tessuto adiposo si è sviluppato a partire dai vertebrati: alcuni pesci, gli anfibi, i rettili, gli uccelli ed i mammiferi hanno tutti adipociti, più o meno organizzati in tessuto adiposo e con diverse dislocazioni anatomiche. In generale nel tessuto adiposo sono identificabili i depositi strutturale (che svolge più che altro funzioni di supporto strutturale e scarse funzioni energetiche), sottocutaneo, intimamente associato alla pelle e viscerale, a diretto contatto con il circolo sanguigno; quest’ultimo è il deposito più strettamente associato allo sviluppo di obesità e diabete di tipo 2. Gli adipociti di questi diversi depositi hanno diverse caratteristiche di crescita, diverso potenziale replicativo e diverse risposte agli stimoli ormonali.

Oltre alle differenze di natura anatomica e funzionale, gli adipociti possono essere differenziati in bianchi (White adipose tissue, WAT) e bruni (Brown adipose tissue, BAT); gli adipociti bruni si trovano solo nei mammiferi e si differenziano da quelli bianchi sostanzialmente per la loro produzione di UCP-1 (uncoupling protein 1, proteina disaccoppiante 1).  Questa importante proteina è in grado di dissipare il gradiente di protoni che si crea nella membrana interna dei mitocondri: tale gradiente, in assenza di UCP-1, viene utilizzato per generare energia mentre la proteina UCP-1 provvede a trasformarlo invece in calore. Se gli adipociti bianchi sono specializzati nell’accumulo di energia quelli bruni sono quindi capaci di disperdere energia generando calore. Nel neonato gli adipociti bruni si dispongono nelle zone ascellari, cervicali ed intorno ai reni ed alle ghiandole surrenali; con il progredire dell’età queste aree di accumulo diminuiscono: il grasso bruno svolge principalmente una funzione termogenetica che risulta utile proprio nel neonato e nel bambino quando l’esigenza di produzione di calore è maggiore. Studi eseguiti tramite tomografia ad emissione di positroni (PET) indicano la presenza di depositi consistenti di adipociti bruni nell’adulto in corrispondenza delle aree cervicale, ascellare, sopraclavicolare e paravertebrale. E’ stato proposto che gli adipociti bruni svolgano un ruolo protettivo nei confronti dell’insorgenza di obesità e diabete di tipo 2, dal momento che la loro ablazione nei roditori determina lo sviluppo di entrambe le condizioni; inoltre topi privati della proteina UCP-1 mostrano un incremento della suscettibilità allo sviluppo di obesità e diabete di tipo 2. Depositi di adipociti bruni sono stati recentemente trovati interspersi all’interno del tessuto muscolare, soprattutto negli arti inferiori, di ceppi murini resistenti all’obesità, confermando quindi che la crescita ectopica di tessuto adiposo bruno determina in ultima analisi una protezione nei confronti dell’obesità e delle patologie ad essa collegate.

Il BAT quindi utilizza gli acidi grassi e glucosio per produrre calore anziché energia, al fine di controllare la temperatura corporea attraverso il processo di termogenesi senza brividi; come conseguenza riduce anche il livello di trigliceridi e glicemia. Il BAT si trova anche negli individui adulti e, in accordo con il suo funzionamento appena descritto, è in relazione inversa con l’obesità ed il diabete.

Diversi modelli animali hanno consentito di indagare un fenomeno interessante, cioè un processo di transdifferenziazione che trasforma il WAT in BAT; questi avviene in risposta a particolari stimoli ormonali (beta-adrenergici) o in risposta all’esposizione al freddo cronico. Sulla base di queste osservazioni sono stati intrapresi studi sul possibile ruolo di alcuni farmaci nella stimolazione della trasformazione del WAT in BAT, ma i risultati sono stati controversi. Una strada che invece si sta mostrando promettente è il trapianto di BAT. Negli ultimi anni una serie di studi ha infatti mostrato nel modello animale che il trapianto di BAT ha effetti benefici sulla salute metabolica: riduzione dell’infiammazione dei tessuti, aumento del consumo di ossigeno e del dispendio energetico, miglioramento del profilo lipidico, miglioramento del profilo glucidico, riduzione del peso.

Una revisione sistematica della letteratura relativa agli effetti del trapianto di BAT è stata recentemente pubblicata su International Journal of Obesity. E’ stata indagata la relazione tra trapianto di BAT e metabolismo lipidico, dispendio energetico, perdita di peso e controllo glicemico (nei topi diabetici).

Peso corporeo. Molti studi hanno riportato che il trapianto di BAT ha la capacità di migliorare il dispendio energetico e di ridurre l’obesità. Il trapianto di BAT nella cavità viscerale dei topi diminuisce il peso corporeo e la massa grassa e aumenta il dispendio energetico che porta all’omeostasi del glucosio e al miglioramento della sensibilità all’insulina. I topi ob/ob (deficit di leptina) che hanno ricevuto l’innesto BAT hanno mostrato un elevato dispendio energetico. Dal punto di vista biochimico è stato osservato un notevole aumento dei marcatori di attività del BAT (UCP-1 e PGC-1α) nei topi trapiantati, a dimostrazione che gli effetti metabolici erano dovuti proprio all’innesto cellulare.

Diabete. Nel caso del diabete, il trapianto di BAT ha invertito vari segni clinici come poliuria, polidipsia e polifagia aumentando il metabolismo del glucosio. Sorprendentemente, il trapianto di BAT può correggere il fenotipo del diabete senza alcun contributo rilevabile nella produzione di insulina ma attraverso l’aumento della sensibilità insulinica, quindi dell’efficienza con cui l’ormone svolge il suo ruolo piuttosto che sulla sua quantità.

Infiammazione. Uno studio ha dimostrato che il trapianto di BAT migliora il numero di cellule T-reg antinfiammatorie. Questi risultati sono supportati da una maggiore espressione di mRNA di geni antinfiammatori e da una diminuzione dell’espressione di geni pro-infiammatori.

Conclusioni. La maggior parte degli studi ha rivelato che i fenotipi metabolici come aumento di peso, livello di glucosio, colesterolo, trigliceridi, infiammazione del tessuto adiposo, sensibilità all’insulina e tolleranza al glucosio sono stati migliorati dal trapianto di BAT, suggerendo quindi la possibilità di progettare una simile strategia di intervento anche nell’uomo.

 

Bibiografia

Payab M. et al. Brown adipose tissue transplantation as a novel alternative to obesity treatment: a systematic review. https://doi.org/10.1038/s41366-020-0616-5