Studio di funzione del gene ABCC5 svela il suo ruolo nell’omeostasi energetica
Gli ormoni prodotti dalle cellule enteroendocrine svolgono un ruolo nella regolazione del bilancio energetico, in alcuni casi superando la barriera ematoencefalica e legando specifici recettori ipotalamici posti nei centri di controllo della fame e sazietà. Uno di questi ormoni è il GLP-1, (Glucacon Like Peptide 1), il cui ruolo anoressizzante e di controllo dell’omeostasi glucidica è noto da tempo (una nuova classe di farmaci antidiabetici appartiene proprio alla categoria degli agonisti del GLP-1). L’attivazione del recettore dell’ormone GLP-1 porta a sazietà, riduzione della gluconeogenesi epatica, incremento della sensibilità insulinica a livello del muscolo striato.
Recenti studi di associazione genomica ad ampio spettro (GWAS, genome-wide association study) hanno individuato diversi polimorfismi legati al sovrappeso, all’obesità ed alla ridotta sensibilità insulinica. Uno di questi polimorfismi è stato individuato all’interno del gene ABCC5, associato a riduzione della sensibilità insulinica, aumento del grasso viscerale ed aumento del rischio di sviluppare diabete di tipo 2 rispetto alla popolazione generale. Il ruolo di questo gene nell’uomo, come spesso accade negli studi GWAS, resta però sconosciuto.
Studi precedenti hanno consentito di attribuire a questo gene un ruolo di carrier di una famiglia di ATPasi di membrana, che sono state associate alla resistenza ad alcuni farmaci chemioterapici. Sono state supposte, sulla base della sequenza del gene, anche altre funzioni, come la presentazione dell’antigene, la modulazione della permeabilità di membrana al cloro, la regolazione del rilascio dell’insulina da parte di farmaci come la sulfaniurea.
Per indagare la funzione del gene ABCC5 Cyranka e collaboratori hanno creato il topo knock out Abcc5-/-
La massa grassa è stata misurata a 18 settimane, l’omeostasi glucidica indagata tramite test da carico orale di glucosio, test di tolleranza con somministrazione intraperitoneale di glucosio e insulina; sono stati misurati anche il dispendio energetico giornaliero totale, i livelli plasmatici di GLP-1, il livello di attività locomotoria.
Il topo knock out per il gene Abcc5 ha mostrato una riduzione della massa grassa ed un incremento dei livelli circolanti di GLP-1, aumento dell’attività locomotoria spontanea, con conseguente migliore sensibilità insulinica e riduzione del peso.
Questo studio consente di attribuire un ruolo ad uno dei geni individuati negli studi GWAS come associati al fenotipo disglicidemico ed obeso, individuando una nuova funzione genica coinvolta nel controllo dell’omeostasi energetica.
Bibliografia:
Cyranka et al. “Abcc5 Knockout Mice Have Lower Fat Mass and Increased Levels of Circulating GLP‐1”
https://doi.org/10.1002/oby.22521