Polimorfismo rs9939609 nel gene FTO ed obesità

Recenti studi di associazione genomica ad ampio spettro (GWAS, Genome-wide association studies) hanno identificato l’associazione tra obesità e polimorfismi a singolo nucleotide in diversi geni; uno dei geni più fortemente associati è FTO (Fat mass and obesity), il cui polimorfismo rs9939609 è associato ad un incremento del rischio di sviluppare obesità (HR 1,7) con una media di circa 3 Kg in più dei portatori omozigoti per l’allele A rispetto agli eterozigoti. Come accade per tutti i polimorfismi individuati negli studi GWAS l’associazione tra genotipo e fenotipo è statisticamente robusta ma l’effetto quantitativo sul fenotipo sembra minimo. Tuttavia, l’associazione tra diversi polimorfismi, combinati in aplotipo tra loro, potrebbe rendere ragione di quanto noto già da anni e cioè che il fenotipo obesità ereditabile nella misura in cui si eredita una suscettibilità allo sviluppo di obesità in ambiente obesogenico.

Dal momento che molti di queste varianti di suscettibilità sono state individuate è utile a questo punto comprendere quali modifiche allo stile di vita siano in grado di annullarne gli effetti; in altri termini sarebbe utile conoscere se vi sono specifici protocolli di medicina personalizzata che si possono mettere in atto in soggetti portatori di tali varianti per migliorare la performance di un intervento finalizzato alla correzione del peso. Per fare questo occorrono studi di intervento nei quali si osserva l’effetto di un determinato intervento su omozigoti per gli alleli di rischio e su eterozigoti.

Già nel 2016 Morales e collaboratori hanno condotto uno studio su 1.607 partecipanti su 7 paesi europei. Di questi 1.280 sono stati genotipizzati per l’allele rs99396009 e per gli stessi erano disponibili dati sui livelli di attività fisica giornaliera. Il risultato dello studio è stato che un livello moderato di attività fisica attenua gli effetti di FTO sul BMI: tra gli individui inattivi la presenza del genotipo ad alto rischio (omozigote AA) aumenta il BMI di 1.06 Kg/m2, mentre tra gli individui fisicamente attivi il genotipo AA aumenta il BMI solo di 0.16 Kg/m2.

Recentemente, il gruppo di Stansel e collaboratori ha pubblicato gli esiti di un trial clinico randomizzato che ha studiato gli effetti dell’esercizio fisico sul senso di fame, livelli di grelina, e butirrilcolinesterasi in soggetti normopeso di sesso maschile portatori della variante di suscettibilità al locus rs99396009.

La grelina, come è noto, è un ormone prodotto dallo stomaco in prossimità dei pasti, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e svolgere la sua attività a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo, dove attiva specifici recettori noti per il loro ruolo oressigenico; la grelina, nella sua forma attiva (acil-grelina, AG) è pertanto un ormone che invia un segnale di fame. La butirrilcolinesterasi (BChE) è un enzima che idrolizza l’acil-grelina a diacilgrelina (DAG), depotenziandone l’effetto e svolgendo pertanto un ruolo anoressizzante (riduzione dell’appetito).

L’esperimento è stato condotto con 12 soggetti omozigoti per l’allele A (allele di suscettibilità) e 12 soggetti omozigoti per l’allele T, normopeso, che sono stati studiati dopo otto ore di riposo e dopo 1 ora di esercizio + 7 ore di riposo. Un pasto standard è stato consumato dopo 1 ora e mezza dall’inizio dell’osservazione ed un buffet ad libitum è stato offerto dopo 6 ore e mezzo. Sono stati valutati senso di fame, AG, DAG, BChE e introito energetico.

I soggetti omozigoti per l’allele di suscettibilità (AA) avevano più bassi livelli basali di BChE, più elevati livelli basali di AG:DAG ratio (perciò più alti livelli di grelina attiva), ridotta soppressione della grelina dopo il pasto fisso a un’ora e mezza, e più elevato introito energetico nel pasto ad libitum rispetto ai soggetti TT. L’esercizio fisico ha aumentato l’attività di BChE in entrambi i genotipi, tuttavia ha abbassato i livelli di grelina attiva in misura maggiore nei portatori della variante di suscettibilità AA (P<0,023), compensando così i più elevati livelli iniziali di grelina attiva.

Questo studio dimostra che la variante di suscettibilità AA nel polimorfismo rs99396009 del gene FTO si associa ad un incremento del senso di fame mediato dalla grelina, ma che l’attività fisica è in grado di compensare tale incremento in misura maggiore nei portatori rispetto ai non portatori.

Pertanto, nei soggetti obesi che vengono avviati ad un percorso di correzione del peso, la genotipizzazione del polimorfismo rs99396009  si candida come strumento in grado di adiuvare nella scelta strategica delle modalità di intervento, suggerendo la maggior efficacia di un programma strutturato di attività fisica da affiancare al piano nutrizionale.

Bibliografia
Dorling J.L. et al. A randomized crossover trial assessing the effects of acute exercise on appetite, circulating ghrelin concentrations, and butyrylcholinesterase activity in normal-weight males with variants of the obesity-linked FTO rs9939609 polymorphism. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz188