Probiotici per il controllo del peso

GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) è un ormone prodotto dalle cellule enteroendocrine dell’intestino, da anni all’attenzione dei ricercatori per il suo ruolo nell’omeostasi energetica. Il GLP-1 infatti regola il metabolismo glucidico ed il peso corporeo; in risposta all’incremento della glicemia ed altri nutrienti la sua increzione determina diversi effetti, i principali dei quali sono la riduzione del glucagone e la stimolazione delle cellule beta del pancreas. Il GLP-1 viene degradato nel giro di pochi minuti da un enzima specifico, la dipepdil-peptidasi IV (DPP-4), un sistema che rende possibile la sua clearance man mano che la glicemia diminuisce, evitando così una ipersecrezione di insulina con conseguente pericolosa ipoglicemia.

Il GLP-1 non può essere utilizzato come farmaco ipoglicemizzante in quanto la sua efficacia richiede una somministrazione per infusione sottocutanea continua. Pertanto l’attenzione si è spostata sul recettore e sulla DPP-4. Alcune molecole, le cosiddette gliptine, hanno come target l’inibizione della DPP-4, mentre altre, come l’exenatide, agonizzano il recettore del GPL-1 e sono state approvate per l’uso come ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete di tipo 2. Più recentemente, il liraglutide è stato approvato sia per il trattamento del diabete di tipo 2 che dell’obesità.

Un gruppo di ricerca ha inteso ingegnerizzare un ceppo non patogeno di Escherichia coli, da anni utilizzato come probiotico (il ceppo Nissle 1917) introducendo un gene per la produzione di un peptide GLP-1 più stabile nei confronti della degradazione da parte di DPP-4. Il peptide geneticamente modificato, GLP-GM, viene espresso dal ceppo di E. Coli Nissle 1917 (EcN), il quale può essere assunto come probiotico per via orale.

I ricercatori hanno quindi effettuato un esperimento di somministrazione sui topi. Gli animali sono stati suddivisi in 6 gruppi, ai quali è stata somministrata per 8 settimane una dieta normale (ND) una dieta hight fat (HFD), una dieta HFD supplementata con EcN (ceppo non ingegnerizzato) e tre gruppi in cui la supplementazione è stata effettuata con il ceppo ingegnerizzato di EcN a tre diverse concentrazioni: EcN-GM8 (10 milioni di UFC/ml), EcN-GM9 (un miliardo) e EcN-GM10 (10 miliardi).

I topi in dieta HFD hanno mostrato un incremento di peso rispetto a quelli del gruppo ND, mentre quelli del gruppo HFD supplementato con EcN-GM hanno mostrato un incremento di peso uguale (EcN-GM8) o inferiore (EcN-GM10) al gruppo ND

Sono stati misurati anche altri parametri metabolico, come le dimensioni del fegato, il tessuto adiposo, il profilo di sensibilità insulinica, colesterolo e trigliceridi. In tutti i casi elencati i topi appartenenti al gruppo HFD supplementato con EcN-GM hanno ottenuto performances paragonabili o migliori di quelle del gruppo ND.

Infine, dato rilevante, è stata misurata l’espressione degli RNA messaggeri dei principali neuropeptidi coinvolti nella regolazione dell’omeostasi energetica (fame e sazietà) a livello ipotalamico: POMC, AgRP e NpY. Il ruolo anoressizzante della proopiomelanocortina (POMC) e quello oressizzante dei peptidi Agouti-Related Protein (AgRP) e neuropeptide Y (NpY) è infatti noto da tempo e nel gruppo HFD si è osservata, come atteso, una riduzione degli RNA messaggeri di POMC ed un aumento degli RNA messaggeri di AgRP e NpY. Nel gruppo HFD supplementato invece con EcN-GM si è osservato il contrario, un aumento dell’mRNA della proopiomelanocortina ed una riduzione degli mRNA di AgRP e NpY, a dimostrazione che GLP-1 svolge un ruolo omeostatico non solo a livello della modulazione di insulina e glucacone, ma anche attraverso il passaggio della barriera ematoencefalica con stimolazione di specifici recettori posti del nucleo arcuato dell’ipotalamo, determinando così una riduzione del senso di fame.

In conclusione, questo lavoro appare prodromico alla formulazione di un trial clinico che, se dovesse fornire risultati incoraggianti, potrebbe portare alla progettazione di un nuovo farmaco per il controllo del peso basato sulla somministrazione orale di un probiotico geneticamente modificato.

 

Bibliografia:
Ma J. et al. Genetically Engineered Escherichia coli Nissle 1917 Secreting GLP-1 Analog Exhibits Potential Antiobesity Effect in High-Fat Diet-Induced Obesity Mice. Obesity (2020) 28, 315-322

Buonsanti G. Il nuovo farmaco anti-obesità liraglutide (Saxenda). Nutrizionistica.it – 31/05/2018

Buonsanti G. Genetica dell’obesità. Nutrizionistica.it 04/08/2019