Il nuovo farmaco anti-obesità liraglutide (Saxenda)

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Fame e sazietà rappresentano il risultato finale del funzionamento di una raffinata rete biochimica le cui oscillazioni fisiologiche determinano uno stimolo oressizzante o anoressizzante. Diverse molecole sono state ad oggi scoperte, le quali svolgono un ruolo positivo o negativo sui centri cerebrali che controllano la fame e la sazietà; molte di queste sono peptidi ed ormoni prodotti dall’apparato gastro-intestinale. Queste molecole sembrano agire in un intervallo di tempo molto più breve rispetto, ad esempio, alla leptina (prodotta dall’organo adiposo), inviando un immediato segnale di fame, di sazietà o di nausea. Il loro intervento sul sistema nervoso centrale e la loro rapidità d’azione pongono queste molecole come buoni candidati per lo sviluppo di una terapia farmacologica.

Tra i principali peptidi ed ormoni con azione oressizzante ricordiamo la grelina (prodotta dallo stomaco), tra quelli con azione anoressizzante il peptide YY (intestino), la colecistochinina (duodeno), il polipepdide pancreatico (pancreas), l’amilina (pancreas), il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e l’ossintomomudina. Il GLP-1, insieme al peptide 2 glucagone-simile (GPL-2), al glucagone ed all’ossintomodulina è un prodotto dell’azione proteolitica esercitata sul preproglucagone e viene sintetizzato dalle stesse cellule endocrine dell’intestino che producono il peptide YY. Tutti questi ormoni hanno un ruolo importante nel controllo dell’omeostasi energetica; il GPL-1 viene rilasciato in circolo dopo il pasto e svolge l’azione tipica delle cosiddette incretine, molecole in grado di stimolare il rilascio di insulina post-prandiale.

Esperimenti di somministrazione del GPL-1 si accompagnano ad una riduzione dell’appetito sia negli animali che nell’uomo. Negli anni scorso si è scoperto che nella saliva della lucertola Gila Monster vi è una molecola, l’exendina-4, in grado di mimare l’effetto di GPL-1 legandosi al suo recettore naturale ed attivandolo. Questa molecola è stata riprodotta in laboratorio con il nome di exenatide ed utilizzata come farmaco per la cura dei pazienti diabetici, dimostrando una certa efficacia. Sebbene abbia come effetto indesiderato l’insorgenza di nausea, l’utilizzo di exenatide in pazienti diabetici ha determinato una sensibile riduzione del loro peso corporeo: un riscontro sperimentale che ha candidato questa molecola come possibile farmaco per la terapia del diabete di tipo 2 e dell’obesità.

Negli anni scorsi è stato quindi prodotto un farmaco agonista del recettore del GLP-1, approvatio dalla FDA con il nome di Victoza, per il trattamento del diabete di tipo 2; il principio attivo è il liraglutide, analogo dell’exenatide, al dosaggio di 1,8 mg e nella formulazione iniettabile. Nel 2015, sulla base degli esiti di trials clinici, è stato approvato anche l’uso del liraglutide per il trattamento dell’obesità, ad un dosaggio più elevato di 3 mg, sempre nella formulazione iniettabile, commercializzato con il nome Sexenda, disponibile nel 2016 anche in Italia.

Uno degli ultimi trials clinici sul liraglutide è stato pubblicato a luglio 2015 dal New England Journal of Medicine; si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 56 settimane condotto su 3731 pazienti obesi (BMI > 30) senza diabete di tipo 2 ed altre comorbidità legate all’obesità, oppure con BMI > 27 e presenza di dislipidemie o ipertensione. A 2487 soggetti è stato somministrato il liraglutide alla dose di 3 mg/die, ai restanti 1244 è stato somministrato il placebo. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un counselling nutrizionale finalizzato al miglioramento dello stile di vita. I soggetti del braccio di intervento hanno perso in media 8,4 Kg di peso, quelli del gruppo placebo 2,8 Kg (differenza di -5,6 Kg compresa nell’intervallo di confidenza 95% tra -6,0 e -5,1 Kg con P<0,001). Il 63,2% dei pazienti nel braccio di intervento hanno perso almeno il 5% del peso corporeo (contro il 27,1% del gruppo placebo) ed il 33,1% più del 10% (contro il 10,6% nel gruppo placebo). Gli effetti avversi più frequenti nel gruppo di intervento sono stati la nausea e la diarrea.

Altri studi hanno consentito di ottenere risultati analoghi dal punto di vista numerico sul calo ponderale; gli effetti avversi segnalati, in aggiunta alla nausea ed alla diarrea, sono stati anche stipsi, vomito, ipoglicemia, mal di testa, dispepsia. Sono stati riportati anche pancreatite acuta, colelitiasi, insufficienza renale acuta, peggioramento di una pregressa insufficienza renale cronica, incremento della frequenza cardiaca, intenzioni suicide, reazioni neuropsichiatriche; sono state inoltre riportate reazioni di ipersensibilità quali angioedema ed anafilassi. Nei precedenti studi sugli animali trattati con liraglutide è stato riportato incremento dei carcinomi della midollare tiroidea, sicché è stato richiesto dall’ente autorizzativo statunitense di inserire nel foglietto illustrativo la controindicazione in pazienti con una storia personale o familiare di carcinomi midollari della tiroide o con neoplasia endocrina multipla MEN-2.
Nella documentazione di accompagnamento del farmaco commercializzato in Italia, oltre alle specifiche avvertenze relative al rischio di pancreatite acuta, colelitiasi, colecistite e patologie tiroidee (incluso il rialzo della calcitonina, marcatore di carcinoma midollare tiroideo) il farmaco non è raccomandato in soggetti di età superiore a 75 anni, soggetti con obesità secondaria a disturbi ormonali o trattamento con altri farmaci, soggetti con insufficienza renale acuta o cronica (con GFR < 30 ml/min), soggetti con epatopatia, soggetti con malattie infiammatorie intestinali.

In conclusione, l’uso del liraglutide, in aggiunta a modificazioni dello stile di vita, può determinare una perdita di peso di circa 6 Kg in soggetti obesi o in sovrappeso con comorbidità con un anno di follow-up. Il farmaco si assume per iniezione sottocutanea giornaliera, a partire da una dose di 0,6 mg e fino ad arrivare a 3 mg e deve essere interrotto se entro 12 settimane non si è perso almeno il 5% del peso corporeo. Gli effetti avversi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, stipsi) sono comuni, meno frequenti ma possibili quelli a carico dei reni, pancreas, fegato; un warning particolare riguarda pazienti con storia personale o familiare di patologia tiroidea con particolare riferimento al carcinoma midollare tiroideo. Non sono noti i dati di efficacia negli anni successivi, in condizioni di interruzione o prosecuzione della terapia.

Bibliografia:
– Buonsanti G. Molecular aspects of obesity and related-pathologies. Minerva Med. 2008 Oct;99(5):519-32
– Pi‑Sunyer X. et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. NEJM 2015: 373(1) 12-22
– Liraglutide (Saxenda) forWeight Loss. JAMA 2016:315(11) 1161-1162
– https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=044018 [cons. il 25/03/2016]