Semaglutide sottocutaneo per la perdita di peso

L’approccio farmacologico al trattamento dell’obesità si sta avvalendo in questi ultimi anni della ricerca attiva nel settore delle nuove terapie per il diabete di tipo 2. Alcuni farmaci già progettati per il controllo del profilo glucidico sfruttano le conoscenze su un particolare ormone, il glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Il GLP-1 viene prodotto dalle cellule neuroendocrine intestinali dopo i pasti (ma anche delle cellule alfa pancreatiche e da un sub-set di cellule ipotalamiche del tronco encefalico), stimola la produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas e contemporaneamente inibisce la produzione di glucagone. Questa doppia azione di fatto determina un arresto della produzione endogena di glucosio ed una utilizzazione di quello alimentare, riducendo quindi i livelli ematici di glucosio. Inoltre, GLP-1 svolge un ruolo nella regolazione centrale dell’omeostasi energetica attraverso la modulazione dei centri di controllo di fame e sazietà.

Il GLP-1 viene degradato in breve tempo da uno specifico enzima, dipepdil-peptidasi IV (DPP-4). La ricerca sulla terapia del diabete di tipo 2 è attiva da anni nell’individuare molecole in grado di ridurre l’azione delle DPP-4 così come nell’individuazione di molecole in grado di agonizzare il recettore del GLP-1 in modo da rendere attiva la sua funzione per più tempo, migliorando così il profilo glucidico.

Inizialmente una molecola simile al GLP-1 fu estratta dalla saliva di una lucertola, Gila Monster: nacque così l’exenatide, la versione sintetica della proteina estratta dalla saliva della lucertola. Il farmaco exedin-4 è quindi un agonista del recettore del GLP-1, con emivita di 2-4 ore. Anche il liraglutide, di cui abbiamo già parlato su nutrizionistica.it, svolge la stessa azione ma con un’emivita più lunga. Sono stati poi progettati anche farmaci che inibiscono le DPP-4: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin. Recentemente sono allo studio anche ceppi di probiotici ingegnerizzati in grado di produrre GLP-1 resistente alla degradazione da parte di DPP-4, di cui pure abbiamo parlato su nutrizionistica.it

Negli studi clinici si è osservato che, quando somministrati a soggetti diabeti, questi farmaci basati sull’azione fisiologica dell’ormone GLP-1 determinavano anche una riduzione del peso corporeo dovuta ad una riduzione del senso di fame. Sono stati quindi progettati trials clinici ad hoc per indagare l’efficacia di questi farmaci nella terapia farmacologica dell’obesità. L’esito è stato l’approvazione nel 2014 da parte della FDA del Saxenda come farmaco antiobesità, approvato poi anche da EMA e disponibile per questo scopo anche in Italia.

Uno studio pubblicato su JAMA del 24 febbraio 2021 riporta gli esiti di un trial di fase 3 effettuato con il Semaglutide in soluzione iniettabile. Lo studio è stato progettato con un approccio multidisciplinare: supporto psicologico, nutrizionale e farmacologico. E’ uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di 68 settimane,  condotto in 41 siti negli Stati Uniti da agosto 2018 ad aprile 2020 in 611 adulti senza diabete e con sovrappeso (BMI ≥27) più almeno una co-morbilità oppure obesità (BMI ≥30). I partecipanti sono stati randomizzati (in rapporto 2: 1) per ricevere semaglutide soluzione iniettabile da 2,4 mg (n = 407) una volta a settimana oppure placebo (n = 204), in entrambi i gruppi combinati con una dieta ipocalorica per le prime 8 settimane e una terapia comportamentale intensiva (ovvero 30 visite di consulenza); la durata complessiva del follow-up è stata di 68 settimane.

Dei 611 partecipanti, 567 hanno completato lo studio e, dopo 68 settimane, la variazione di peso corporeo rispetto all’inizio dello studio era del 16% nel gruppo semaglutide contro 5,7% nel gruppo placebo, con una differenza statisticamente significativa (P<0,001). Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più frequenti nel gruppo semaglutide (82,8%) rispetto al placebo (63,2%); tali eventi hanno determinato l’interruzione del trattamento nel 3,4% dei partecipanti del gruppo semaglutide e nessuno (0%) nel gruppo placebo.

Lo studio suggerisce che il semaglutide soluzione iniettabile da 2,4 mg utilizzato una volta a settimana insieme a terapia comportamentale e dieta ipocalorica nelle prime settimane, benché accompagnato in una piccola percentuale di casi da effetti indesiderati gastrointestinali, determina una riduzione del peso corporeo maggiore rispetto al placebo in soggetti sovrappeso oppure obesi osservati per circa 1 anno e mezzo di follow-up.

Questo studio è stato sponsorizzato dalla Novo Nordisk A/S, la casa farmaceutica che produce i due farmaci che contengono semaglutide come principio attivo, attualmente disponibili in Italia ed approvati però solo per il trattamento del diabete di tipo 2. Scopo del trial clinico è quindi quello di consentire l’approvazione anche del semaglutide per il trattamento dell’obesità.

 

Bibliografia:

Wadden TA et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity. The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. Pubblicato online il 24 febbraio 2021. doi: 10.1001 / jama.2021.1831

Smith N.K. et at. GLP-1: Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem Int. 2019 Sep; 128: 94–105.

Buonsanti G. Il nuovo farmaco anti-obesità liraglutide (Saxenda). Nutrizionistica.it 31/05/2018

Buonsanti G. Probiotici per il controllo del peso. Nutrizionistica.it 12/03/2020

AIFA. Saxenda (liraglutide)

AIFA. Ozempic (semaglutide)