Leptino-resistenza ed insulino-resistenza indotte dai trigliceridi

La leptina è un ormone prodotto dall’organo adiposo con funzioni anoressizzanti a medio-lungo termine: soggetti con mutazioni germinali nel gene per la leptina mostrano obesità severa ed iperfagìa sin dalla nascita, fenotipo corretto con il trattamento con leptina esogena. La leptina svolge la sua azione attraversando la barriera emato-encefalica legando specifici recettori posizionati a livello dei nuclei paraventricolari ipotalamici, dove attiva il set di neuroni anoressizzanti POMC/CART (proopiomelanocortina e Cocaine-And-Amphetamine-Related-Transcript). Soggetti con eccesso di adiposità mostrano livelli di leptina più elevati rispetti agli individui magri; tuttavia è noto da tempo che in questi soggetti si instaura una leptino-resistenza con una dinamica molecolare ad oggi ignota.

L’insulina è un ormone prodotto dal pancreas che attraversa la barriera emato-encefalica e lega specifici recettori svolgendo un ruolo anoressizzante; l’insulino-resistenza è un meccanismo periferico di riduzione del segnale insulinemico (che si instaura per deficit di segnale a livello recettoriale e/ post-recettoriale) che determina incremento dei livelli circolanti di glucosio e si associa ad obesità ed incremento del rischio di diabete di tipo 2; esiste anche un’insulino-resistenza centrale, associata a deficit cognitivi in genere ed al morbo di Alzheimer in particolare. La causa dell’insulino-resistenza centrale è ignota, ma la sua associazione con l’obesità, il diabete di tipo 2 ed altri dismetabolismi suggerisce il coinvolgimento di metaboliti circolanti nel determinarla.

I trigliceridi sono buoni candidati per essere i metaboliti circolanti che determinano insulino-resistenza centrale. In condizioni di digiuno i trigliceridi vengono utilizzati come fonte energetica ed i livelli ematici diminuiscono; se il digiuno è prolungato i trigliceridi vengono mobilizzati dal tessuto adiposo ed i livelli ematici di acidi grassi liberi aumentano, seguiti da un aumento dei trigliceridi, sintetizzati ex-novo a livello epatico a partire dagli acidi grassi liberi. L’induzione di leptino-resistenza ed insulino-resistenza a livello centrale dovuta all’aumento dei trigliceridi è un meccanismo fisiologico di riduzione dello stimolo anoressizzante ed induzione alla fame necessaria per ristabilire l’intake energetico necessario al corpo. Questo stesso meccanismo fisiologico di controllo dell’omeostasi energetica risulta tuttavia dannoso nel soggetto obeso, i cui livelli di trigliceridi costantemente elevati determinano leptino-resistenza ed insulino-resistenza con conseguente riduzione dello stimolo anoressizzante. Questo assunto si basa sul presupposto che i trigliceridi siano in grado di attraversare la barriera emato-encefalica ed indurre leptino- ed insulino-resistenza a livello centrale.

W.A. Banks e collaboratori hanno pubblicato su International Journal of Obesity i risultati della loro ricerca che dimostra tale ruolo dei trigliceridi. Il loro esperimento è stato condotto iniettando trioleina (trigliceride) radiomarcata nella giugulare di topo e misurando a 2, 10 e 20 minuti la radioattività sia nel siero che nel cervello. Il rapido trasferimento di radioattività dal siero al cervello indica l’uptake del trigliceride nel cervello. Per dimostrare che questo possa determinare leptino-resistenza ed insulino-resistenza centrale hanno iniettato dapprima leptina e misurata l’attività enzimatica del recettore leptinico. Questa viene misurata attraverso il dosaggio del ratio tra STAT3 fosforilato e non fosforilato (STAT3, ossia signal transducer and activator of transcription 3 è la proteina fosforilata in seguito al legame della leptina al suo recettore). Successivamente hanno iniettato leptina e trioleina ed hanno osservato il calo dell’attività del recettore. Questo esperimento di co-somministrazione indica che il trigliceride attraversa la barriera emato-encefalica, trasloca nel cervello e blocca il recettore leptinico inducendo leptino-resistenza. In modo del tutto analogo è stata dimostrata la capacità della trioleina di bloccare il recettore insulinico in diverse aree encefaliche.

In conclusione questo elegante esperimento dimostra che una quota di trigliceridi attraversa la barriera emato-encefalica ed induce leptino-resistenza ed insulino-resistenza centrale, contribuendo così a ridurre lo stimolo anoressizzante di leptina ed insulina. In condizioni di digiuno prolungato, i trigliceridi di produzione epatica svolgono un ruolo conservativo per l’organismo, attivando lo stimolo libatorio necessario al riequilibrio dell’omeostasi energetica. In condizioni di sovrappeso e dismetabolismo, tuttavia, questo meccanismo, evolutivamente finalizzato alla sopravvivenza, diventa invece uno svantaggio, rappresentando uno stimolo oressizzante potenzialmente in grado di aggravare il fenotipo obeso.

Bibliografia: Banks W.A. et al. Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier. International Journal of Obesity (2018) 42, 391–397