Farmaci anti-obesità basati sul recettore MC4R

In uno studio due gruppi di ratti sono stati randomizzati per ricevere una dieta al alto contenuto in grassi ed una dieta a ridotto contenuto in grassi per 4 mesi. Dopo la somministrazione intracerebroventricolare di MTII si è osservato un effetto di inibizione dell’intake alimentare in entrambi i gruppi, ma il gruppo esposto ad iperalimentazione ha mostrato una più forte risposta inibitoria con conseguente maggiore perdita di peso. Questa molecola è quindi in grado di inibire l’introito alimentare nei ratti, ma il fatto che non sia specifica per MC4R ne limita l’uso sull’uomo a causa dei possibili effetti avversi.

Molti studi si sono concentrati su sequenza tetrapeptidiche simili a quelle generate dall’alfa-MSH: si tratta di corte sequenze (istidina-fenilalanina-arginina-triptofano) comuni a tutti i peptidi melanocortinici che sembrano essere quindi coinvolte nell’attivazione dei recettori melanocortinici di cui MC4R fa parte. In uno studio è stato indagato l’effetto del tetrapeptide Tic-DPhe-Arg-Trp, che è una variante tetrapeptidica nella quale l’istidina e la fenilalanina sono stati sostituiti da due amminoacidi sintetici (Tic e DPhe), con l’obiettivo di mimare gli effetti del tetrapeptide naturale e stimolare MC4R. La somministrazione intracerebroventricolare di questa molecola nei ratti inibisce l’introito di cibo: è ridotto il tempo trascorso a mangiare ed aumentato l’intervallo tra un pasto e l’altro. In un altro studio un’altra variante tetrapeptidica, la molecola BL3020-1, somministrata per os, si è dimostrata efficace: nei ratti la molecola mostra una buona specificità per MC4R, una stabilità metabolica intestinale, buona permeabilità e biodisponibilità. Soprattutto, è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica: dopo somministrazione orale è stata rilevata nel cervello. Nei topi una singola somministrazione orale riduce il consumo di cibo (del 48% rispetto ai controlli). L’effetto del farmaco dura però solo 5 ore. Quando somministrato per 12 giorni in una singola dose giornaliera i topi mostrano riduzione dell’incremento di peso in condizioni di sovralimentazione rispetto ai controlli.

Sono state studiate due molecole prodotte dall’azienda farmaceutica Merck, MK-0489 ed MK-0493. Si tratta di agonisti di MC4R. La somministrazione orale di MK-0489 ha determinato riduzione dell’introito alimentare e del peso corporeo in topi wild-type. Nei topi obesi si è osservato, dopo 13 giorni di somministrazione orale con due dosi giornaliere, una riduzione significativa del peso; la molecola è specifica per MC4R dal momento che la sua somministrazione a topi knock-out per il recettore non sortisce effetti. Gli effetti della molecola MK-0493, che agisce sempre come agonista di MC4R, sono stati studiati anche nell’uomo. In un trial clinico questa molecola è stata confrontata con la sibutramina, un farmaco anti-obesità già in commercio e con il placebo, ma non è stata osservata riduzione dell’intake calorico o del peso in 3 mesi di trattamento. Queste due molecole quindi si sono dimostrate efficaci nel trattamento dell’obesità solo nel modello animale, inefficaci sull’uomo.

Una molecola che lega tutti i recettori melanocortinici esercitando un ruolo parzialmente agonista nei confronti di MC4R, nota come “urea-based piperazine compound 1” è stata sperimentata sia sui topi wild-type e knock-out per i recettori MC3R/MC4R che sul modello murino di obesità. Nei topi wild-type la molecola esercita il suo ruolo anoressizzante già 4 ore dopo la somministrazione, mentre non si osservano effetti sui topi knock-out (a dimostrare la specificità). Ad elevati dosaggi è stata tuttavia osservata disfunzione erettile nei topi wild-type. Sui topi obesi trattati per 14 giorni con somministrazione orale è stata osservata riduzione di peso; l’effetto è inferiore rispetto a quello delle altre molecole fin qui descritte ma la possibilità di somministrazione orale, la buona biodisponibilità ed il tempo di clearance ematico la rendono una molecola candidata a studi successivi.

La molecola Ro27-3225 è altamente specifica per MC1R ed MC4R; la sua somministrazione intracerebroventricolare nei ratti induce la cosiddetta FLI (“Fos-like immunoreactivity”), un metodo per indagare quali zone del cervello vengono attivate in seguito ad un dato stimolo, in diversi nuclei ipotalamici coinvolti nella regolazione del senso di fame e sazietà. La FLI si osserva con un pattern tipico degli agonisti non specifici dei recettori melanocortinici, tuttavia la somministrazione di Ro27-3225 riduce l’introito alimentare dopo somministrazione centrale nei ratti o dopo somministrazione periferica in topi knock-out per il recettore della leptina. Sebbene quindi questa molecola non sia specifica per il recettore MC4R essa sembra essere efficace ed anche meglio tollerata rispetto ad MTII che causa invece nausea.

Una nuova classe di ciclofani, sempre con azione agonista nei confronti di MC4R, sono stati studiati nel modello animale; in particolare, la molecola “compount macrocyle 7” è stata somministrata con iniezioni intraperitoneali a ratti subito prima della presentazione del pasto ed ha mostrato la capacità di diminuire del 50% l’introito alimentare nelle 3 ore successive alla somministrazione rispetto ai controlli. E’ quindi verosimile che questa molecola oltrepassi la barriera ematoencefalica ma non sono ancora disponibili studi sulla biodisponibilità e sugli eventuali effetti avversi.

Alcuni autori hanno studiato gli effetti dell’ACTH e dei frammenti peptidici derivati dall’ACTH, come i frammenti 1-10, 1-13 e 18-29 e 22-39 sulla regolazione dell’appetito. L’ACTH riduce l’introito alimentare in topi sazi e digiuni, in particolare in questi ultimi. Il peptide 1-13 riduce l’introito alimentare per più di due ore dopo la somministrazione intracerebroventrocolare in dopi tenuti digiuni per 16 ore, ma non riduce l’introito alimentare in topi sazi.

Una molecola che si è dimostrata altamente specifica per MC4R e particolarmente promettente come farmaco anoressizzante è stata per semplicità chiamata “composto 1” (il nome farmacologico originale è “1,2,3R,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid”. La sua somministrazione intracerebroventricolare ha determinato nei topi diminuzione del consumo di cibo dopo un digiuno notturno, con effetto particolarmente marcato dopo un’ora dalla somministrazione. Se somministrato di notte ha determinato una significativa riduzione dell’assunzione di cibo in topi wild-type fino a 6 ore dalla somministrazione ed entro le 18 ore. Gli effetti anoressizzanti scompaiono completamente nei topi knock-out per MC4R, a dimostrare la specificità di questa molecola come agonista di MC4R. Gli studi su questa molecola sono iniziati circa 10 anni fa, ma ad oggi non ci sono ulteriori riscontri in letteratura nonostante la sua apparente efficacia.

Sono stati studiati gli effetti degli stereoisomeri della pirrolidina (“composto 13b-1 e fenfluramina). Nei ratti DIO (diet-induced obesity) si è osservata riduzione dell’introito alimentare fino a 24 ore dopo la somministrazione orale. Se somministrate quotidianamente queste molecola hanno mostrato effetti anoressizzanti con conseguente riduzione del peso corporeo; il calo ponderale era di massa grassa senza perdita di massa magra nei topi trattati con il composto 13b-1. Si è osservata anche riduzione della glicemia a digiuno nei topi trattati con il composto 13b-1 ma non in quelli trattati con fenfluramina.

Due molecole, in sigla BIM-22439 e BIM-22511 hanno mostrato da studi in vitro essere in grado di legare MC4R, sebbene con relativa aspecificità. Lo studio della specificità e della funzione esercitata è stato realizzato in topi knock-out sia per MC3R che per MC4R. Entrambe le molecole sono in grado di passare la barriera ematoencefalica dopo la somministrazione periferica. Le iniezioni intraperitoneali determinano una marcata riduzione dell’introito alimentare nei topi wild-type e knock-out per MC3R ma non in quelli knock-out per MC4R, ad indicare la specificità di legame dopo somministrazione periferica. Dopo 14 giorni di somministrazione di entrambe le molecole per via sottocutanea utilizzando delle mini pompe osmotiche si è osservata una riduzione del peso corporeo in topi wild-type e knock-out per MC3R, non in quelli knock-out per MC4R. In particolare gli effetti migliori sono stati ottenuti con la molecola BIM-22493 che riduce l’appetito, il peso ed il profilo lipidico in topi wild-type precedentemente esposti a dieta ipercalorica con incremento del peso. La molecola BIM-22551 invece ha mostrato una migliore capacità di ridurre l’insulinemia a digiuno. Complessivamente quindi queste due molecole agoniste di MC4R si sono dimostrate efficaci nel regolare il peso corporeo, il metabolismo lipidico e l’omeostasi glucidica nei topi. BIM-22439 è stata testata anche sulle scimmie: è stata osservata una temporanea riduzione del 35% dell’introito alimentari in macachi precedentemente esposti a dieta ipercalorica finalizzata a provocare obesità. Il trattamento riduce la massa grassa e migliora la tolleranza al glucosio, senza determinare incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca.

Analoghi del beta-MSH sono stati messi a punto e studiati: la molecola “Ac-YRcyclo(CEHdFRWC)amide” ad esempio è in grado di ridurre introito alimentare e peso in ratti normali ed obesi, con una modalità mediata dal legame al recettore MC4R (dal momento che questi effetti non si osservano nei topi knock-out per MC4R). Successivi studi hanno mostrato che dal taglio enzimatico del beta-MSH umano nativo ad opera di due dipeptidi-peptidasi si generano due peptidi, il beta-MSH(7-22) ed il beta-MSH(9-22) e che la somministrazione di quest’ultimo per via intracerebroventricolare in ratti obesi determina una marcata riduzione del bilancio energetico. Non sono ad oggi disponibili dati sulla permeabilità alla barriera ematoencefalica, sulla biodisponibilità e su eventuali effetti a lungo termine dopo somministrazione.

In conclusione tutti gli studi su nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità basati sul recettore MC4R, il target più “promettente” per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-obesità”, sono oggi nella fase preclinica. Molte molecole, come abbiamo visto, si sono dimostrate capaci di ridurre l’appetito ed il peso corporeo nel modello animale, in alcuni casi migliorando anche il profilo lipidico e glucidico. Vi sono tuttavia problemi ancora aperti: innanzitutto queste molecole devono essere in grado di passare la barriera ematoencefalica per poter essere utilizzate nell’uomo tramite somministrazione orale, e non sempre gli agonisti di MC4R sono in grado di farlo. Poi, la biodisponibilità deve essere adeguata al trattamento per os; anche in questo caso molte molecole promettenti hanno mostrato una riduzione del loro effetto già dopo poche ore dalla somministrazione. Ancora, le molecole non devono avere effetti avversi, mentre alcuni agonisti di MC4R hanno mostrato effetti avversi come nausea e disfunzione erettile, ed in alcuni casi incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. In definitiva quindi queste molecole sembrano ancora lontane dal poter essere inserite in trials clinici sull’uomo con l’unica eccezione rappresentata dai composti acetilamidici spiroindanici che sono stati sperimentati già sull’uomo, ma senza effetti apprezzabili.