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Celiachia, sensibilità al glutine ed allergia al grano
Sabato 09 Dicembre 2017 16:59

Nel laboratorio di analisi di cui sono direttore sanitario le richieste/anno di test per la celiachia sono aumentate del 100% negli ultimi 5 anni. Inoltre in questi ultimi anni si assiste ad un fenomeno diffuso, quello di attribuire al glutine una serie di disturbi gastrointestinali ed extraintestinali; non infrequente è l'osservazione di pazienti che, per autodiagnosi, escludono il glutine dalla loro dieta per periodi più o meno lunghi. Infine (e come logica conseguenza), si osserva da parte del pubblico un aumento di richieste autonome di accesso ai test di laboratorio; si tratta quasi sempre di richieste non appropriate, tra le quali si annovera anche il test per l'"allergia al grano". A questo scopo può risultare utile, per il professionista della nutrizione, fare il punto sullo stato dell'arte in relazione alla celiachia, alla sensibilità al glutine non celiaca (anche detta "gluten sensitive") ed all'allergia al grano.

 

Definizioni

Allergia
L'allergia al grano è una reazione avversa mediata da linfociti T e reattiva nei confronti delle proteine del grano; i sintomi si presentano tipicamente subito dopo l'ingestione di grano e derivati. L'allergia al grano è più comune nei bambini (prevalenza 2%-9%) che negli adulti (prevalenza 0,5%-3%).

Celiachia
La malattia celiaca, che un tempo veniva considerata una patologia gastrointestinale pediatrica relativamente rara, può svilupparsi a qualsiasi età ed è presente, in Italia come nel resto dei paesi occidentali, con una prevalenza dell'1% della popolazione generale, prevalenza che sale fino al 10% in particolari gruppi di soggetti a rischio, come i portatori di malattie autoimmuni (es. diabete di tipo 1, tiroidite autoimmune). La frequenza delle diagnosi è in aumento, soprattutto grazie alla crescente applicazione dei test diagnostici nella pratica clinica. Ciò nonostante, circa il 70-80% dei casi sfuggono tuttora alla diagnosi (parte sommersa dell’iceberg celiaco). La celiachia è una malattia autoimmune innescata dall'ingestione di glutine presente nel grano, orzo, e segale in individui geneticamente predisposti, ed è caratterizzata (e caratterizzabile) dalla presenza in circolo di anticorpi diretti contro la transglutaminasi tissutale, l'endomisio ed i peptidi deamidati della gliadina, la principale componente del glutine. Il glutine è la frazione proteica principale del frumento (circa 80%) e la proteina maggiormente rappresentata nella dieta della popolazione europea (10-20 g/die). Benché necessaria, la predisposizione genetica alla celiachia non è sufficiente per lo sviluppo della celiachia: solo il 2-3% dei soggetti con predisposizione genetica sviluppa la malattia.

NCGS
La sensibilità al glutine non celiaca (in sigla NCGS, anche detta “gluten sensitive”) può essere sospettata in persone che hanno segni o sintomi intestinali, extraintestinali, o entrambi, relativi all'ingestione di cereali contenenti glutine, sintomatologia che migliora quando questi cereali vengono rimossi la dieta. La frequenza della sensibilità al glutine non celiaca è sconosciuta a causa della mancanza di biomarcatori riconosciuti, ma si ritiene possa essere più comune della celiachia.

 

Eziopatogenesi

Allergia
Nell'allergia al grano la reazione è mediata da anticorpi anti-glutine di classe IgE e si scatena secondo le basi patologiche di tutte le allergie propriamente dette. I soggetti con allergia al grano non sono esposti ad un aumentato rischio di celiachia.

Celiachia
L’agente eziopatogenetico che scatena la celiachia è il glutine. Il glutine è una miscela di gliadine (α, γ e ω) e glutenine, le cui caratteristiche sono il notevole contenuto di prolina e glutamina e la scarsa digeribilità, a causa della mancanza di prolil-endopeptidasi (PEP) intestinale. Il prodotto finale della loro parziale digestione è un mix di peptidi che possono scatenare la risposte dell'ospite.  La gliadina lega il recettore della chemiochina CXCR3 con conseguente rilascio di zonulina (un modulatore delle giunzioni strette tra le cellule dei villi intestinali) che causa un aumento immediato e transitorio aumento della permeabilità intestinale. Questo processo ha luogo in tutti gli individui che ingeriscono il glutine, ma non scatena alcuna reazione patologica; in soggetti con predisposizione genetica, invece, questo stesso processo di aumento della permeabilità intestinale al glutine scatena una reazione immunitaria nella quale il glutine viene riconosciuto come un patogeno, con conseguente insulto infiammatorio della mucosa e distruzione dell'architettura mucosale (su base infiammatoria).

NCGS
L’eziopatogenesi della sensibilità al glutine non celiaca è ad oggi ignota.

 

Sintomatologia

Allergia
Nell’allergia al grano i segni sono ascrivibili sostanzialmente all’anafilassi: gonfiore o prurito di bocca, gola e pelle, congestione nasale, intensa lacrimazione e difficoltà di respirazione subito dopo l’ingestione del grano. A volte può manifestarsi solo nel caso l’assunzione del glutine venga seguita a breve distanza da uno sforzo fisico (Food dependent exercise induced anaphylaxis). I sintomi possono essere anche di natura gastrointestinale. Esiste anche una forma di allergia professionale causata dall'inalazione di farina di grano (asma del panettiere) ed una forma di allergia al grano inteso come inalante, che con sintomi prevalentemente respiratori.

Celiachia
Storicamente, la classica presentazione della celiachia è stata il malassorbimento intestinale che si manifesta con diarrea e scarsa crescita in età pediatrica. La comprensione delle basi fisiopatologiche e lo sviluppo di test non invasivi ad elevata sensibilità e specificità hanno consentito tuttavia di identificare individui e gruppi a rischio e  stabilire che la celiachia è una malattia autoimmune sistemica il cui esordio può verificarsi a qualsiasi età, con manifestazioni sia intestinali che extraintestinali.  La sintomatologia gastrointestinale è più frequente nelle forme ad insorgenza pediatrica (cosiddette "classiche" o "tipiche"), che si presentano solitamente entro i 3 anni con diarrea, inappetenza, distensione addominale e conseguente ritardo nella crescita. Negli adulti le manifestazioni gastrointestinali si presentano sottoforma di diarrea o stipsi, meteorismo, discomfort addominale con o senza perdita di peso.  Le manifestazioni extraintestinali si osservano sia nel bambino che nell'adulto, dove possono essere prevalenti o anche esclusive rispetto a quelle gastrointestinali; nei bambini, oltre al già citato ritardo nella crescita, si può osservare ritardo nello sviluppo puberale (che a volte è l'unica manifestazione della celiachia); negli adulti disturbi gonadici (disturbi mestruali, infertilità, poliabortività), anemia sideropenica (che si presenta in un terzo dei celiaci adulti e nel 10% dei bambini); diversi disturbi della pelle (dermatite erpetiforme, orticaria, psoriasi, pelle secca); disturbi neurologici e psichiatrici. Storicamente sono identificate 4 forme di celiachia, a seconda della modalità di presentazione: quelle "classiche" che si presentano con sintomatologia specifica gastrointestinale, quelle "atipiche" che si presentano con sintomatologia gastrointestinale aspecifica e/o con sintomatologia extraintestinale, quelle "silenti" in cui la malattia viene scoperta accidentalmente in seguito ad indagini cliniche ma non vi è sintomatologia, quelle "potenziali" in cui vi è positività ai test sierologici, negatività a quelli istologici ed assenza di sintomi.

NCGS
Le manifestazioni cliniche della sensibilità al glutine non celiaca iniziano dopo l'ingestione di cereali contenenti glutine, ma migliorano o spariscono dopo l'eliminazione del glutine dalla dieta per poi ricomparire dopo la sua reintroduzione, tipicamente a distanza di alcune ore o giorni. I pazienti riferiscono sintomi intestinali: dolore o discomfort addominale, gonfiore, alvo irregolare (diarrea, stipsi o entrambi) ed extraintestinali: difficoltà di concentrazione, cali di memoria, cali di attenzione, mal di testa, dolori e/o intorpidimento agli arti, dolore alle articolazioni, affaticamento, depressione e sintomi dermatologici (dermatiti, eczema, rash cutanei). In alcuni casi è presente anemia.

 

Diagnosi

Allergia
L’allergia al grano si sospetta su base clinica e si conferma con test di laboratorio: la presenza di anticorpi è facilmente dimostrabile con i test cutanei (prick test) o sierologici (RAST). I test sierologici disponibili per l'assessment dell'allergia al grano (da utilizzare se e quando necessari) sono: RAST glutine, RAST grano (inalante), RAST grano (alimento). Come per tutte le allergie alimentari la procedura diagnostica di riferimento resta il challenge (dieta di eliminazione e provocazione).

Celiachia
Dal punto di vista diagnostico il dosaggio sierico degli anticorpi anti transglutaminasi tissutale (anti-tTG) di classe A (o classe IgG in pazienti con deficit idiopatico di IgA) rappresenta la procedura di screening per la celiachia, procedura dotata di alta sensibilità e specificità. La determinazione degli anticorpi anti endomisio di classe A è un test altamente specifico per la diagnosi di celiachia attiva (specificità 98%) ma dovrebbe essere usato solo come test di conferma essendo gravato da una soggettività nell'interpretazione del quadro fluoroscopico che si utilizza come procedura analitica. Il dosaggio degli anticorpi anti peptidi di gliadina deamidati IgG ha una sensibilità e una specificità vicine agli anticorpi IgA anti-tTG e dovrebbe essere usato come test di screening iniziale per i pazienti con deficit idiopatico di IgA. La presenza del DQ2 e/o del DQ8 è condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo di celiachia: circa il 30-40% della popolazione generale presenta l’aplotipo DQ2, ma solo l’1% sviluppa la celiachia. La sensibilità del DQ2 è del 91%, ed aumenta al 96% quando associato al DQ8, mentre la specificità della combinazione dei due aplotipi è bassa, e varia nelle diverse popolazioni studiate dal 12 al 68%. Il test genetico HLA-DQ2/HLA-DQ8 è sostanzialmente di un test di esclusione e può essere utile quando vi è  discrepanza tra i test sierologici ed i risultati istologici o per escludere la celiachia nei parenti di soggetti che hanno ricevuto una diagnosi o nei soggetti a rischio (portatori di diabete di tipo 1, tiroiditi autoimmuni ed altre patologie che rientrano in quelle che conferiscono un aumento del rischio di celiachia). L'esame istologico su biopsia ileale rappresenta il test di secondo livello che consente di porre  diagnosi di celiachia .

NCGS
Nessun biomarcatore specifico è stato ancora identificato e convalidato per la diagnosi sensibilità al glutine non celiaca. Il sospetto clinico di poggia innanzitutto sull'anamnesi nutrizionale, che identifica pazienti con sintomi gastrointestinali e extraintestinali che migliorano in corso di dieta aglutinata. Dal momento che i sintomi (ed il relativo miglioramento) sono sovrapponibili a quelli dei soggetti con celiachia (ed in parte anche in quelli con allergia al grano) il primo passo nella diagnosi della sensibilità al glutine non celiaca è rappresentato dall'esclusione della celiachia e dell'allergia al grano.  Si noti che per l’esclusione della celiachia è necessario che il soggetto sia mantenuto in dieta con glutine per almeno 2-3 mesi, per consentire al test di screening (anti-tTG IgA) di “lavorare” nella sua fascia di elevata sensibilità. Il altri termini, la dieta senza glutine “per prova” dovrebbe essere scoraggiata in soggetti che ritengono di essere “gluten sensitive” ma non hanno mai effettuato il test di screening, in quanto rallenta la procedura diagnostica. Una volta escluse allergia al grano e celiachia, la diagnosi di gluten sensitive si affronta con il classico challenge in doppio cieco, di difficile realizzazione in ambito ambulatoriale. Il challenge in doppio aperto, più realizzabile sul piano pratico, prevede la somministrazione di glutine (circa 8 grammi al giorno, corrispondenti a circa 200 grammi di pane, per una settimana) seguita da 1 settimana di dieta gluten-free, con diario per il riporto dei sintomi.

 

Trattamento

Allergia
Il trattamento dell'allergia al grano segue i classici protocolli clinici di trattamento delle allergie e si basa sostanzialmente nell'eliminazione del grano dalla dieta. I presidi farmacologici contribuiscono all'iter terapeutico.

Celiachia
Ad oggi l'unica opzione terapeutica per la celiachia è rappresentata da una dieta rigorosamente priva di glutine.

NCGS
Per quanto riguarda la gluten sensitive, restando aperta la possibilità che la condizione sia di natura transitoria, la raccomandazione degli esperti è seguire una dieta priva di glutine per 1-2 anni per poi indagare l'eventuale ritorno della tolleranza. Qualora la sintomatologia si ripresentasse la dieta priva di glutine può essere proseguita a tempo indeterminato.

 

Follow-up

Allergia
Il follow-up dell'allergia al grano viene personalizzato dal medico sulla base della sintomatologia.

Celiachia
Il follow-up secondo le principali linee guida è raccomandato, da effettuarsi tramite "test sierologici", che vengono utilizzati per valutare l'aderenza alla dieta aglutinata ed anche come biomarcatore per seguire con procedure non invasive il recupero della corretta architettura mucosale nei bambini e negli adulti che hanno ricevuto una diagnosi di celiachia.  Nel "documento di supporto scientifico al protocollo per la diagnosi e il follow-up della celiachia" del ministero della salute è previsto un controllo entro 6-12 mesi e successivamente uno ogni 1-2 anni (salvo complicanze) che prevede visita medica, valutazione dietetica, controllo dell’emocromo, dosaggio anticorpi serici anti-transglutaminasi di classe IgA (o IgG se vi è deficit delle IgA) e TSH. Tuttavia vale la pena ricordare che i test diagnostici non sono stati progettati né validati come biomercatori di recupero della mucosa intestinale. Il test anti-tTG (IgA), ad esempio, mostra una sensibilità nell'individuare la persistenza dell'enteropatia in soggetti celiaci posti a dieta aglutinata che oscilla tra il 43% e l'83%.

NCGS
Non sono previsti schemi di follo-up nei soggetti con gluten sensitive.

 


 

dott. Giovanni Buonsanti

Bibliografia:
- Leonard MM. Celiac Disease and Nonceliac Gluten Sensitivity. A review. JAMA. 2017;318(7):647-656. doi:10.1001/jama.2017.9730
- Documento di supporto scientifico al protocollo per la diagnosi e il follow-up della celiachia