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Il ruolo di GPER nell'omeostasi metabolica
Martedì 13 Ottobre 2015 08:36

GPER ed obesità
Diversi studi hanno messo in evidenza che i topi carenti in GPER sono obesi e caratterizzati da un sostanziale aumento del grasso viscerale, sottocutaneo e perivascolare [1,2,3]. Inoltre, alcuni topi carenti in GPER dopo aver subito ovariectomia hanno evidenziato una ridotta risposta a E2 in termini di effetti sul peso corporeo e numero di adipociti e non hanno mostrato miglioramenti riguardo la tolleranza al glucosio [2].
Vi sono prove a sostegno di un ruolo di GPER nell’adipogenesi [4]. Studi recenti riportano, infatti, un effetto inibitorio mediato da E2 sull’adipogenesi attraverso un meccanismo dipendente dal signaling mediato dal GPER. Inoltre, altri recenti studi indicano che vi è un signaling ipotalamico attraverso GPER che è coinvolta nella risposta anoressica mediata dagli estrogeni [5]. Ed ancora, il G1 (l’agonista sintetico selettivo del GPER) riduce la sintesi degli acidi grassi e l’accumulo dei trigliceridi nelle isole pancreatiche e nelle cellule β sia negli esseri umani che nei roditori.

Ruolo del GPER nell’omeostasi del glucosio

Gli estrogeni e i loro recettori svolgono un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio, nel rilascio d’insulina e nel metabolismo del glucosio nei diversi tessuti periferici (in particolare nel muscolo scheletrico, tessuto adiposo e fegato) [ 6,7].
Nel pancreas E2 presenta diversi effetti importanti: promuove la sintesi e la secrezione di insulina [8,9,10], previene la lipotossicità nelle cellule Beta (insieme di effetti deleteri causati dalla prolungata esposizione dell'organismo ad alti livelli di acidi grassi nel sangue) migliorandone la sopravvivenza [11]. Gli isolotti Pancreatici (o isole di Langerhans) dei topi, in assenza di GPER, sono insensibili al trattamento con E2 in termini di secrezione insulinica [12,13] e sono più sensibili agli stimoli apoptotici [14]. Anche i topi femmina, come le donne, in assenza di GPER sembrano essere meno sensibili ai modulatori dell’assunzione di cibo come colecistochinina (CCK) e leptina [15]. Un recente studio ha, infatti, identificato GPER come un segnale di mediazione ipotalamica, coinvolto nel comportamento alimentare anoressico mediato dagli estrogeni [5].
In condizioni di resistenza periferica all'insulina (prediabete), il pancreas è chiamato a secernere quantità sempre crescenti d’insulina, nel tentativo di mitigare l'iperglicemia; ciò conduce all’“esaurimento” delle cellule β e all’apoptosi, generando una diminuzione della massa cellulare β. Per verificare i livelli di glucosio nei topi di sesso femminile [12] e la diminuzione nella secrezione insulinica nei topi di sesso maschile di età avanzata [16], GPER e le isole pancreatiche isolate sono stati studiati in vitro. In seguito ad ovariectomia, il trattamento con E2 non è riuscito ad aumentare i livelli di insulina nel siero dei topi GPER-KO come è successo in topi Wilde Type [12].
Per valutare i possibili effetti diretti del GPER sulla secrezione dell'ormone nelle isole pancreatiche, gli effetti della stimolazione di E2 sono stati determinati in isole pancreatiche di topi GPER-KO e WT. Mentre E2 stimola l'insulina e inibisce la secrezione del glucagone nelle isole di entrambi i topi WT (di sesso femminile e maschile), questi effetti erano completamente assenti nelle isole dei topi GPER-KO [12,13,16]. Coerentemente con questi effetti, il G1 stimola la secrezione insulinica dalle isole in modo simile a quella stimolata da E2, mentre il G15 (antagonista selettivo di GPER) inibisce la secrezione insulinica sia in presenza di E2 che di G1 [13].
Queste scoperte dimostrano che GPER gioca un ruolo critico nella secrezione dell’insulina mediata da glucosio nei topi femmina e nella funzione di secrezione insulinica mediata dagli estrogeni in topi maschi e femmine. Il mantenimento funzionale della massa β-cellulare è un obiettivo importante in pazienti con diabete di tipo 2. La minore incidenza di diabete in premenopausa, infatti, è consistente con le funzioni antidiabetiche degli estrogeni, sia negli esseri umani che nei roditori [17,18]. Un confronto tra topi con carenza di ER-α, ER-β o GPER nel diabete di tipo 1 indotto da streptozotocina, ha rivelato che sia ER-α che GPER ricoprono un ruolo fondamentalmente protettivo [19]. Inoltre si è scoperto che G1 protegge contro le specie reattive dell’ossigeno (ROS), inducendo l’apoptosi in entrambe le isole murine e umane, con una efficacia simile all’E2 [19]. Inoltre, mentre tutti e tre i ligandi (G1, ER-α, ER-β) migliorano la sopravvivenza delle isole, solo i ligandi selettivi per ER-α ed ER-β ne migliorano la rivascolarizzazione.

GPER, aterosclerosi ed infiammazioni
Obesità, diabete, dislipidemia e aterosclerosi sono tutte patologie correlate con l’infiammazione. L'inibizione di quest’ultima è attualmente perseguita come mezzo per indurre la stabilizzazione della placca aterosclerotica [20,21]. In genere, pazienti affetti da obesità, insulino-resistenza o diabete [20,21] hanno maggiore probabilità di soffrire di questi disturbi.
La diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e un aumento dei livelli di trigliceridi [16] sono stati osservati nei topi KO per GPER di sesso femminile in associazione a steatosi epatica. In topi di sesso femminile che presentano patologie aterogeniche, infatti, la riduzione dei livelli di espressione del GPER aumenta i livelli di colesterolo totale ed LDL [22]. Inoltre, è stato osservato che l'attivazione del GPER inibisce la proliferazione delle cellule umane muscolari lisce in vitro [23,24] che rappresenta uno degli eventi chiave dell’aterogenesi precoce [20]. Una parte della  protezione dall’aterosclerosi mediata dagli estrogeni nelle donne è mediata da ERα [25]. Successive ricerche hanno, infatti, dimostrato una diminuita protezione nei topi con deficit di espressione di ERα [26].
Utilizzando un modello murino di aterosclerosi indotto dalla dieta, è stato recentemente riportato che la riduzione dell’espressione del GPER aumenta la formazione di placche aterosclerotiche nei topi con ovaie intatte in postmenopausa e che la carenza di GPER è associata ad un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL[22]. Questi dati indicano che GPER svolge un ruolo essenziale nella malattia vascolare aterosclerotica, una condizione di malattia altamente prevalente nelle donne in postmenopausa. Nei topi con palese aterosclerosi è stato anche osservato che l'effetto aggravante della carenza di GPER sulla progressione della malattia riguardava una infiammazione vascolare [26].
Il trattamento con la molecola G-1 è efficace nel ridurre l'aterosclerosi nei topi in postmenopausa con una riduzione marcata dell’infiammazione vascolare [26]. L'effetto anti-infiammatorio dell'attivazione del GPER nel sistema vascolare in vivo è anche supportata da studi su cellule endoteliali e macrofagi in vitro, in cui è stato dimostrato che gli effetti anti-infiammatori dei farmaci era dovuto al loro effetto agonista sul GPER [27,28]. 
Gli studi condotti su modelli di sclerosi multipla hanno dimostrato che la carenza di GPER esacerbava l’infiammazione e che il trattamento con la molecola G-1 la riduceva in modo significativo [29,30]. In accordo con queste osservazioni, è stato riscontrato che l’ablazione genetica (termine per indicare il silenziamento genico, in cui l'espressione genica è abolita attraverso l'alterazione o la cancellazione dei dati sulle sequenze genetiche) del GPER nei topi maschi è associata ad uno stato proinfiammatorio [16]. Vasocostrizione, infiammazione e alcune malattie metaboliche come la resistenza all'insulina e il diabete possono essere osservate maggiormente in soggetti che presentano obesità [21].
Un aumento della vasocostrizione è dovuto anche all’inattivazione del nitrossido (NO), riconosciuto come potente vasodilatatore.
Il fatto che GPER è stato anche clonato da cellule umane endoteliali [31] ha suggerito un possibile ruolo vascolare per questo recettore. Le sue funzioni vascolari sono tra le migliori descritte, con numerosi meccanismi attraverso i quali GPER contribuisce all’omeostasi vascolare [32]. Mentre l’attivazione del GPER è stato associata ad una vasodilatazione rapida e il rilascio di ossido nitrico [32], la sua assenza o l'inibizione è stata associata con una maggiore vasocostrizione [3,33]. L’aumento della vasocostrizione in topi privi di GPER o nelle arterie trattati con un suo antagonista è causata in parte da un maggiore dal rilascio del fattore di contrazione endotelio-derivato (EDCF) [34]. Per tale motivo il GPER può essere considerato un inibitore endogeno importante della vasocostrizione.

Conclusioni
Dato che la sua attivazione migliora il profilo lipidico, la sua inibizione previene l'infiammazione e l’aterosclerosi, e migliora la vasodilatazione, GPER rappresenta un obiettivo terapeutico promettente per il trattamento della malattia coronarica ed i suoi fattori di rischio. Inoltre, le donne in post-menopausa potrebbero beneficiare di una terapia con GPER in modo tale da prolungare nel tempo l’effetto protettivo sui vasi offerto dagli estrogeni.

dott.ssa Giusi Moliterni
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Ricevuto il: 11/10/2015
Pubblicato il: 13/10/2015

 

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